大学毕业后，莎莉（梅格·瑞恩 Meg Ryan 饰）开车载哈利（比利·克里斯托 Billy Crystal 饰）前往纽约，二人聊得并不愉快。哈里认为男女之间不可能有真正的友谊，萨莉却不以为然，于是不欢而散。5年后，二人又在飞机上巧遇，这时他们都有了意中人，但观点却没有改变，再次不欢而散。当又有一个5年后，二人再度重逢，都因感情出现了危机而有了共同语言。他们彼此安慰，临睡前通话，共度圣诞，为对方的感情出谋划策，哈利与莎莉有着不可言喻的默契。然而，这真的是一段伟大友谊的开始吗？